β-内酰胺类抗生素的不良反应-科教文卫-中国文书论文网

β-内酰胺类抗生素的不良反应

青霉素类抗生素和头孢菌素均含有β-内酰胺环，故统称为β-内酰胺类抗生素。总的来说，该类抗生素较为安全，毒副反应小，但也可发生致命性的不良反应，如过敏性休克，故临床医生在应用此类药物时应熟悉可以出现的各种不良反应，注意预防或及时给予对症处理。
一、青霉素类抗生素的不良反应
1．过敏反应：是青霉素类的主要不良反应。无青霉素过敏史病人中，过敏反应的发生率为xxxx~1xxxx，大多为皮疹反应。自1968-1977年，多次大范围人群调研结果，过敏性休克的发生率0.00xxxx~0.0xxxx。coombs及cell将这类反应的临床综合征分为四型。不过临床上所发生的常常是混合型。
i型反应：过敏性休克，过敏性支气管哮喘、过敏性鼻炎，荨麻疹及血管神经性水肿。
ii型反应：溶血性贫血、粒细胞减少及白细胞减少、血小板减少。
iii型反应：血清综合征、药热、过敏性脉管炎，arthus现象。
iv型反应：由于局部应用、口服、注射或吸入过敏原所引起的过敏性皮炎。青霉素g是一类低分子量化合物，只有在与高分子蛋白质结合时才会引起免疫反应。青霉素分子首先代谢降解，使β-内酰胺环打开，打开的环便能与组织蛋白形成青霉素噻唑抗原决定簇。这是主要抗原决定簇。青霉素噻唑抗原决定簇也可由青霉素的另一个中间降解产物青霉烯酸所产生。主要抗原决定簇约占9xxxx，其他代谢产物成为小抗原决定簇，大、小抗原决定簇均可引起过敏反应。即刻的过敏反应(i型)，包括过敏休克与速发的皮疹，是小抗原决定簇(有时也可以由大抗原决定簇)进入机体，机体产生了ige与之对抗所引起的过敏反应。迟发的过敏反应为igg抗体与大抗原决定簇对抗引起的反应。
为防冶过敏反应，在使用青霉素前，应详细询问过敏史；必须作皮肤过敏试验；注射青霉素后必须观察30分钟；应在有抢救过敏性休克的条件下才能注射青霉素类抗生素。
对于既往有青霉素过敏史的病人能否再应用青霉素，临床医生的的态度都非常谨慎。但研究表明，有青霉素过敏史而现时青霉素皮试阴性的病人接受青霉素治疗后，不良反应的发生率约为4.xxxx，且症状多为轻中度，危胁生命的过敏性休克罕见，与无青霉素过敏史病人无差异因此，对这类病人能否再用青霉素类抗菌素治疗不应一概而论，应视具体情况而分别处置。
2．胃肠道反应：青霉素类有胃肠道反应，口服半合成青霉素可引起舌炎、胃炎、恶心、呕吐、腹泻等。全身给药有时也可引起恶心、食欲不振等反应。青霉素类抗生素，特别是广谱抗生素如氨苄西林长时间使用可引起较严重的腹泻，甚至发生伪膜性肠炎。口服青霉素类抗菌素引起急性出血性肠炎也见报道。
3．肝功能异常反应：青霉素类治疗中可引起肝损害，轻者表现为一过性转氨酶升高，重者可发生胆汁郁积性肝炎。耐酶青霉素发生率较高，氟氯西林，双氯西林、萘夫西林、苯唑西林均可引起此类不良反应，报道最多是氟氯西林，有项调查分析了600例氟氯西林相关的胆汁瘀积性肝炎，发现黄疸和搔痒等症状可在停药数周后才出现，常较为严重且迁延，症状消失数月后肝功能仍可能异常。老龄和服药时间长是好发因素。肝脏病理检查发现胆汁瘀积、小胆管水和胆汁排泄不畅。阿莫西林/克拉维酸可引起肉芽肿性肝炎，可能与免疫反应有关。青霉素v治疗hiv感染病人也有发生肝损害的报道。
4．中枢神经系统反应：青霉素对神经组织有一定的刺激性和毒性。局部肌内注射可发生外周神经炎。由于定位错误而引起坐骨神经损害也并非罕见。青霉素g鞘内注入xxxx单位以上时，可引起头痛、恶心、呕吐等脑膜刺激症状、呼吸困难、紫绀、循环衰退、肌肉震颤、惊厥、弛缓性瘫痪、发热等反应，严重者甚至死亡。大剂量青霉素治疗时，每日几千单位，可产生腱反射增强、肌肉阵挛、癫痫样大发作、昏迷等，此种毒性反应多见于肾功能减退及老年病人，血浓度过高，尤其是脑脊液浓度过高是发生反应的主要原因。
5．血液系统异常：青霉素类可引起溶血性贫血，参与这类反应的抗体主要是igg。接受大剂量青霉素(每日100xxxx至200xxxx单位)治疗的病人中约xxxxcoombs试验阳性。青霉素类也可引起中性粒细胞减少症或白细胞减少症，原因不明。有报道抗青霉素抗体可抑制viii因子的活性而致出血性疾病。
6．肾脏毒性反应：有一些报告认为甲氧苯青霉素、青霉素g、氨苄青霉素、羟苄青霉素、乙氧萘胺青霉素、羟胺苄青霉素、苯甲异恶唑青霉素、美西林等均可引起间质性肾炎，病因不明，可能是过敏反应对肾脏的损伤。主要症状为突然出现的少尿或非少尿性肾衰、发热、皮疹、关节痛、镜下或肉眼血尿、蛋白尿、嗜酸细胞增多及尿中有嗜酸细胞、肾小管细胞受损害及间质水肿伴有白细胞浸润等，可发生于用药几天或几周后，停用抗生素并经相应治疗后，肾功能可恢复，预后较好，甲氧苯青霉素与庆大霉素合用，发生肾衰是由于毒性所致。
7．呼吸系统反应：在青霉素类的不良反应中，呼吸系统不良反应是最少的，主要表现为支气管哮喘，多见于青霉素吸入的病人，也有报道发生过敏性肺炎，急性肺水肿和一过性嗜酸细胞性浸润。
8．皮肤反应：青霉素过敏在皮肤可表现各种的皮肤症状与综合征，如周身荨麻疹、血管神经性水肿及斑丘疹为最常见，其中斑丘疹在氨苄西林较多见，发生率约xxxx~1xxxx(其它青霉素类药物为xxxx)；较少见的有多形性红斑样及结节红斑样反应、紫癜、剥脱性皮炎及毒性表皮坏死溶解以及固定性药疹。
三、头孢菌素类不良反应
1．局部反应：这类不良反应常与给药途径有关。口服头孢菌素可引起恶心、呕吐、腹泻等反应，静脉注射后血栓性静脉炎的发生率为xxxx~xxxx，也有报道注射cephalothin.cefoxitin后血栓性静脉炎的发生率可达xxxx以上。有一些头孢菌素肌注后局部疼痛明显，其中cephalotin因此原因应尽量避免肌注，其他头孢菌素可使用利多卡因作溶剂。
2．过敏反应：较为常见的过敏反应为斑丘疹、荨麻疹、皮肤瘙痒等，可伴有发热和嗜酸细胞增多，发生率约为0.xxxx~3.xxxx。皮疹较轻微，自限性，停药后可消失。用cefacor治疗后可出现血清病样反应，主要症状是发热、皮疹、关节痛和关节炎，发生率从0.xxxx到4xxxx不等，多数发生在用药数天之后，停药后可缓解。危及生命的过敏反应罕见，但有个例报道用cephalothin、cephaloridine、cefapirin后出现过这类反应。
头孢菌素和青霉素类的交叉过敏反应发生率报道不一。有研究认为包括ige介导的速发型过敏反应和迟发型过敏反应在内，交叉反应的发生率不到xxxx，严重的速发型过敏反应如过敏性休克、支气管哮喘罕见。表1列出有青霉素过敏史和无青霉素过敏史的病人接受头孢菌素治疗后过敏反应的发生率比较。从表中可以看出有青霉素过敏史的病人头孢素过敏反应发生率略高。如对青霉素过敏的病人必须用本类药物治疗，可先进行头孢菌素皮肤过敏试验，阴性者，可在临床监护下使用本类药物。
3．血液系统反应：有报道，嗜酸细胞增多的发生率约为xxxx，这其中有变态反应的因素和感染性疾病本身的因素。粒细胞减少的发生率不足xxxx，多为轻中度，粒细胞计数低于1000/mm3较少见。停药后可迅速恢复正常。头孢噻酚、头孢孟多、头孢唑啉、头孢克洛、头孢西丁可引起血小板减少，但较少见。另外拉氧头孢可引起血小板功能障碍，使出血时间延长。头孢孟多、头孢替坦、拉氧头孢、头孢哌酮可致凝血时间延长甚至出血，多见于接受全胃肠外营养的不良病人和肾功能障碍的病人。肾功能减退致血中药浓度过高而产生不良反应，营养不良病人则与vitk的减少有关，有学者认为，3-位侧链为甲噻四唑基团的第三代头孢菌素可引起维生素k依赖性凝血功能障碍和血小板功能障碍，导致出血。原因是这类药物可杀死许多肠内产vitk的菌群，导致vitk缺乏使凝血功能障碍而出血。
4．肝脏毒性：头孢菌素可引起转氨酶(alt和ast)和碱性磷酸酶升高，发生率xxxx~1xxxx，多为轻至中度，持续时间短，停用抗生素可恢复。头孢曲松可引起较明显的肝脏反应，如原发性胆汁郁积、胆囊泥沙样结石等，尤其在儿童多见，但停药后可恢复。
表1有或无青霉素过敏史的病人头孢菌素过敏反应发生率比较

头孢菌素	青霉素过敏史	病例数	头孢菌素过敏反应例数(率)
头孢拉啶	无	3471	86(2.6)
头孢拉啶	有	109	14(13.0)
头孢噻吩	无	1054	21(2.0)
头孢噻吩	有	138	8(5.8)
头孢氨苄	无	7819	97(1.1)
头孢氨苄	有	291	19(6.5)
头孢唑啉	无	1369	8(0.6)
头孢唑啉	有	74	3(4.0)
头孢孟多	无	1303	83(6.4)
头孢孟多	有	89	13(14.6)
合计	无	15286	285(1.9)
合计	有	701	57(8.1)

5．肾毒性：除头孢噻啶和头孢噻吩外，所有头孢菌素在大剂量应用时均有产生肾毒性的可能。cefaloglyin>cefaloridine>cefaclor>cefazolin>cefalohin>>>cefalexin>ceftazidime,主要损伤部位是肾脏的近曲小管细胞，而间质性肾炎较少见，说明头孢菌素的肾毒性主要是药物浓度依赖的，而非过敏性损伤。头孢噻啶的肾毒性非常明显，慢性支气管炎急性发作者，每日6克、疗程2周，尿中即有透明管型出现。每日8克以上，常会造成肾小管坏死，表现为蛋白尿、管型尿和血尿、尿素氮升高，甚至出现少尿或急性肾功衰竭。由于应用本药而引起尿毒症死亡者也并非罕见，对头孢噻啶的肾毒性研究表明，头孢噻啶通过主动扩散进入近曲小管细胞，但分泌至肾小管腔的过程爱抑制，因在细胞中聚集，其可使还原型谷胱甘肽减少，氧化型谷胱甘肽增加，肾小管细胞微毛丢失，胞浆出现空泡，线粒体扩张等，但有些机制目前还不明确。第三代头孢菌素肾毒性减少，但头孢他啶有一定的肾毒性，尤其是原有肾功不全的病人更为明显，因此该药的用量要根据病人的肾功能进行调整。头孢菌素致肾功能损伤，除用药剂量过大外，与合用肾毒性药物如强利尿剂(速尿、利尿酸)或氨基糖苷类抗生素有关，若原有肾功能减退，头孢菌素可加重肾脏损伤。
6．神经毒性：头孢菌素可引起轻度的神经系统症状，如头痛、头晕、感觉异常，发生率xxxx~xxxx。大剂量应用或肾功能减退时，可出现较严重的神经系统症状。如精神错乱、谵妄，惊厥、癫痫等。
7．胃肠道反应：口服头孢菌素可引起恶心、呕吐、但不严重，腹泻多发生在主要经胆汁排泄的头孢菌素如头孢哌酮、拉氧头孢，头孢曲松等。另外，头孢菌素可引起抗生素相关性肠炎或伪膜性肠类。
8．戒酒硫样反应：头孢菌素与乙醇联合应用时，可产生此种反应，这是因为含硫甲基四氮唑基团的头孢菌素可抑制乙醛脱氢酶，使乙醇在体内蓄积而呈醉酒状，表现为面红、血压下降、胸闷、心跳加快、呼吸困难、头痛、恶心、呕吐等。
9．二重感染：广谱的头孢菌素长期应用，必然会导致二重感染的机率增加，头孢噻肟引起二重感染的发生率最低，为1.xxxx，头孢他啶、拉氧头孢、头孢哌酮、头孢曲松的发生率较高。头孢他啶引发革兰阳性菌包括梭状芽胞杆菌、肠球菌、金葡球菌等二重感染的机率较高；而头孢西丁引起伪膜性肠炎的机率最高。